攝護腺癌新知
許瑞蘭

1985年秋，家父 (67歲) 在大阪做了攝護腺手術，當年癌症診斷尚未分期，也沒Da Vinci Robot (達文西機械)手臂輔助系統，一向達觀的他，因術後的後遺症，生活品質嚴重受損，抑鬱沮喪，有很長的時間走不出身心的傷痛。

攝護腺又名前列腺，除了皮膚癌之外，攝護腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，又名長壽癌，因為活得越久，得的機率越高。祖父時代，也許平均壽命不如現在，所以很少聽到攝護腺癌。它是世界第四大的癌症，死亡率佔第五位，是美國男性最常見的癌症，估計今年在美國將有近270,000新患者，診斷時已是第四期的比例超過三分之一。對晚期患者，疾病進展與死亡的風險很高。如何提高早期診斷率、提早治療攝護腺癌，是刻不容緩的議題。決定診斷、治療長期以來，一直是爭議不定的主題。2024年5月的《美國科學人雜誌Scientific America》有－特別報導，是由哈佛醫學院泌尿科教授 ，2024-2025 Report on prostate Disease主編 Dr. Marc B. Garnick主筆。最近在攝護腺癌的診斷與治療有不少令人振奮的新進展，筆者在這此和朋友們分享。

攝護腺(prostate gland)是骨盆腔中的核桃大小的腺體，位於直腸(rectum) 前方，膀胱(bladder)的下方跟陰莖(penis)的上方 ， 攝護腺產生的液體和睪丸(testicles) 中的精子和精囊液混合產生精液，精液通過尿道排出體外。 (攝護腺圖)

PSA (攝護腺特異抗原)，與肛門指檢攝護腺一直是早期診斷攝護腺癌的標準做法。自1990年代推出PSA 檢測後已被廣泛採用，美國每年進行數百萬次的檢測。PSA是－種針對指示性蛋白質的血液測試，可以發現攝護腺癌，即使患者沒有任何症狀。然而在2012年，美國政府一工作小組表示，此可能導致對幾乎沒有危險的攝護腺癌症過度治療。異常升高的PSA與攝護腺硬塊仍需要切片(Biopsy) 來確診是否為攝護腺癌。

雖然支持和反對PSA 檢測有爭議，但該領域已經掌握某些攝護腺癌快速惡化的原因，這些見解對每個不同階段的患者預後鋪平了道路。

癌症的第一個治療步驟，「風險分期」。醫生衡量通過局部治療(通常是手術或放療)消除或治癒的可能性，如果它確實減輕了，則衡量癌症復發的可能性。醫生根據 PSA 結果、攝護腺體檢查和切片腫瘤細胞來確定風險。

對於PSA值升高的患者，正確的方案不斷修訂。直到五到七年前，醫生評估高PSA患者的攝護腺是否有潛在的癌變異，無一例外。下一步將是切片—這是不舒服的手術，醫生通過直腸，獲得攝護腺的小片組織。

但是我們現在有一種方法，通過會陰(陰囊後部和肛門直腸區域之間的區域)進行切片。由於技術改進，它可以在門診環境中完成，無需全身麻醉或鎮靜。該技術降低了患者感染的風險和對抗生素的需求，因為它不會破壞直腸中的細菌菌群。最近的一項研究中，研究人員比較了 “接受經直腸切片並接受抗生素治療的患者” 與 “接受經會陰切片且用少或不用抗生素的患者” 的結果。發現這兩種方法在感染併發症方面，幾乎差不多。

當患者的 PSA 值異常但直腸檢查沒有明顯的癌性沉積證據時，現在可以使用核磁共振成像 (MRI) 來觀察攝護腺和周圍組織。MRI 掃描最適合識別具有臨床意義的癌症，如果不及時診斷治療，最終可能會擴散的癌症。MRI還可以發現更廣泛的癌症擴散或不尋常位置(例如攝護腺前部) 。

MRI掃描的另一個好處是，它們可以識別出較少的臨床上無關緊要的癌症，即那些不太可能引起問題的，在這種情況下，未能檢測到某些癌症是一件好事，因為它可以避免不必要的治療。在美國和歐洲的許多醫療中心，只有當 MRI 掃描確實顯示具有臨床意義的證據時，才會進行切片。比較兩種診斷方法的研究發現，兩種診斷方法： “對所有PSA值升高的患者進行常規切片”與 “基於異常MRI結果的切片”在檢測具有臨床意義的癌症同樣有效。

一旦被診斷出攝護腺癌，接下來會發生什麼問題？幾十年來，關於“治療”與 “診斷”一樣有爭議。幸運的是，來自英國的新研究提供了一些清晰的資訊答案。英國那裡的研究人員研究了數千名PSA值升高，攝護腺切片顯示有癌症的患者。這些患者被隨機分配接受手術切除攝護腺、放射治療或根本不接受積極治療。在15年的全面隨訪follow up結束時，每組約有3%的患者死於攝護腺癌，每組約有近20%的患者死於無關原因。

根據這項研究和其他研究的結果，現在有更多人在診斷後接受「主動監測 Active Surveillance」，其中治療要麼延遲，要麼完全避免。對未接受過手術或放療的患者進行”仔細監測”正變得越來越普遍。現在，它甚至被擴展到那些患有更令人擔憂的患者。

「主動監測 Active Surveillance」涉及一系列措施：每三到六個月進行一次PSA測試，檢查攝護腺體，並評估患者的泌尿系統癥狀。這些檢查之後，只要沒有明顯的病理變化，就會逐漸增加重複切片的間隔。

如果癌症被確定為具有中度或高度危險，需要跟蹤其進展，通常使用放射性藥物進行骨骼掃描和腹盆腔斷層掃描 (CT) ，這可能顯示最常轉移的區域的擴散。不幸的是，這些技術不夠靈敏，無法可靠地檢測直徑小於一公分(cm)的癌症，例如淋巴結。因此，小面積的轉移性可能未被發現。這些案件情況名叫「understaged分期不足」。

現在可以通過更精確的診斷測試來研究 「分期不足」 。通常，「分期不足」 的患者不會接受治療，直到排尿問題或疼痛等癥狀檢測到癌症。這可能需要強化治療，並且長期緩解 (long-term remission) 的機會較小。一種可以幫助解決「分期不足」的技術是將放射診斷正電子發射斷層掃描 Radio diagnostic Positron-Emission Tomography (PET) 與 CT 相結合的高級掃描。

這些掃描可以檢測癌細胞中常見的分子，例如攝護腺特異性膜抗原 (Prostate-Specific membrane antigen (PSMA)。如果PSMA存在於攝護腺外(例如腹盆腔淋巴結中)，則可以識別受影響的區域，並可以制定標靶放射治療 (targeted radiation) 或手術切除的計劃。

Dr. Garnick的一位68歲的患者，被診斷出患有局限性但具有高風險特徵的攝護腺癌。傳統的診斷骨骼和CT掃描沒有顯示任何癌症擴散到攝護腺外。然而，PSMA的PET-CT掃描確實顯示，在骨盆的明確區域存在幾個小的癌細胞沉積物，表明癌症已經擴散到淋巴結。這一發現促使治療包括前列腺和癌性淋巴結的放射治療，以及雄激素剝奪療法(Androgen Deprivation Therapy ADT)，ADT是一種降低睾丸激素testosterone的治療方法，睾丸激素是使攝護腺癌生長的激素( Hormones)。

在有限數量的盆腔pelvic淋巴結中更精確地 “識別小轉移性腫瘤沉積物”，被診斷為「寡轉移性oligometastatic攝護腺癌」，使腫瘤學中稱為轉移定向治療(Metastasis-Directed Therapy MDT)的舊技術有了新用途，該技術針對含癌淋巴結或放射的骨區。有時，手術切除異常淋巴結也可能併入 MDT。最近發表的關於將 MDT 與常規治療結合使用的研究表明，在某些情況下，通過多年的隨訪follow up，長期緩解會持續。對於攝護腺癌已擴散到淋巴結的人來說，這是不可想像的。Dr. Garnick的患者受了 PSMA 掃描和 MDT，及相對較短的 ADT 療程，他目前沒有癌症。

精確識別小轉移性沉積物還有其他積極的好處。幾十年來，ADT一直是治療多種攝護腺癌的主要手段，患者必須持續治療數年，有時甚至終生。ADT的副作用與更年期相似。事實上，“更年期”是捕捉ADT影響的術語。testosterone睾丸激素值較低伴隨著多種癥狀，包括但不限於 勃起功能障礙、體重增加、潮熱、骨質流失、認知障礙、情緒變化、精力下降以及先前存在的心臟和血管問題惡化。

MDT 治療「寡轉移性攝護腺癌」的研究提出了一個問題，即 ADT 是否可以延遲、或更短的持續時間，甚至在本需要 ADT 的患者中省略。通過傳統的局部治療(通常是切除攝護腺或放療)，並增加 MDT 治療寡轉移性疾病，醫生可以顯著縮短 ADT 的持續時間或可能省略ADT。這種做法在五年前是難以想像的。長期的隨訪研究將幫助科學家確定以這種方式診斷的人是否可以進入長期緩解期(extended remission)。

對於已經擴散到身體其他部位的晚期攝護腺癌，雄激素剝奪療法(ADT)一直是主要治療方法。歷來，醫生通常建議手術切除睾丸testicles(testosterone的主要來源)或給予其他阻止testosterone(睾丸激素)產生和作用的hormones(激素)。在 1980 年代中期，Dr. Garnick參與了一種稱為「黃體生成素釋放激素類似物 (luteinizing hormone-releasing hormone analogues) 」的藥物的研究，這種藥物通過關閉大腦，指示睾丸產生的信號來降低testosterone。今天，已經添加了更新的藥物，以降低和阻斷testosterone的作用。

後期攝護腺癌治療的目標是消除testosterone的多種來源。如前所述，體內的testosterone主要來自睾丸，腎上腺也產生少量。但攝護腺癌細胞可以進化，產生自己的雄激素(androgens) 。Testosterone及其活性形式dihydrotestosterone(DHT) 穿過攝護腺癌細胞膜，並與cytoplasma (細胞質)中的androgen receptor(雄激素受體)相互作用，細胞質是細胞內部的液體。然後receptor (受體) 將DHT轉運到細胞核，在那裡它指示癌細胞生長、複製和擴散。

傳統的雄激素剝奪療法對腎上腺或產生雄激素的攝護癌細胞產生testosterone的影響很小，也不會阻斷雄激素受體的活性。但是ADT的新方法可能會解決這些缺點。影響所有這些過程的藥物組合大大提高了「轉移性前列腺癌」患者的生存率，更重要的是，患者能夠耐受這些更密集的治療方案。

新的治療標準不是只用一種藥物來降低testosterone，而是規定兩種甚至三種藥物的組合。除了傳統的ADT外，還有docetaxel (多西紫杉醇)、化療等藥物和其他新藥可以阻斷腎上腺或癌細胞產生testosterone，或通過干擾雄激素受體的活性來阻止testosterone的產生。所有這些藥物組合都顯著改善生存率。

另一種晚期疾病的治療方法涉及識別 PSMA expressing cancer cells (表達PSMA的癌細胞)，設計用注射放射性的藥物至癌細胞作為目標靶向。注射放射性藥物可以選擇性地遞送至這些癌細胞，大多不影響健康細胞。這種療法lutetium-177-PSMA-617 (銷售名稱為Pluvicto)已被美國食品藥物管理局 (FDA) 批准，用於治療對其他形式的ADT和化療產生耐藥性的攝護腺癌。它很可能成為攝護腺癌早期階段的重要療法。

遺傳學和基因組檢測也有助於改善患者癥狀和延長壽命。一些已知會增加患乳腺癌和卵巢癌風險的基因突變也與攝護腺癌風險增加有關。檢測這種突變越來越普遍，這些突變的患者可以接受特定療法的治療，以阻止其有害影響，而獲得更好的結果。

瞭解基因突變類型對患者及其家人也至關重要。「Germline mutation種系突變」是由患者體內的細胞從患者的親生父母那裡遺傳的。這些突變可以遺傳給患者的孩子。相比之下，「Somatic mutation體細胞突變」不是遺傳的，而是在癌症本身中發展的。專門設計用於糾正生殖系或體細胞突變影響的target therapy(靶向治療) 已顯著改善了患者的壽命。一些最常見的癌症突變(體細胞或種系)是BRCA基因中的突變，這些基因與早發性乳腺癌和卵巢癌有關。

當研究人員研究BRCA突變家族的癌症時，他們發現了許多攝護腺癌病例。這一發現導致發現BRCA突變出現在這些家庭的男性和女性中。這些突變改變了DNA的修復方式，引入了可能導致癌症形成的缺陷。現在已經開發出治療與BRCA突變相關的癌症藥物。幾種這樣的藥物 - 稱為poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitors的藥物 - 最近已獲得FDA批准用於治療具有這些突變的人。這項研究導致了對攝護腺癌患者的更廣泛基因檢測，並在發現種系突變時進行家庭遺傳諮詢。

這些癌症腫瘤學進展都發生在過去十年中。目前對早期攝護腺癌的治療選擇，使醫生和患者能夠更放心地選擇保守治療 (主動監測 Active Surveillance)，而不是立即進行有負面副作用的積極治療。對於癌症在初始診斷時已惡化或發生轉移的患者，寡轉移的治療通常會導致長期緩解，並且需要較少有害全身副作用的治療。對於那些患有更廣泛轉移性疾病的人來說，他們的癌症現在可以在對疾病生物學有更好理解的基礎上通過改進的治療方法來控制。

這些治療新策略已經開始將這種曾經迅速致命的攝護腺癌逐漸轉變為人們可以忍受數年甚至安享預期壽命的慢性疾病。